摘要
近年来，数据生成技术的发展为解析生命系统提供了前所未有的见解。研究已证实，同时整合并表征从特定分子互作到整个生态系统等多个尺度的时间变异，对于揭示生物学机制和理解复杂表型的形成至关重要。随着越来越多的研究纳入随时间采样的多组学数据，整合分析方法已成为这类研究的关键。然而，纵向多组学的标准数据分析流程仍在形成阶段，许多现有方法尚未得到广泛评估和应用。为填补这一空白，开展了首项系统综述，全面分类、比较和评估用于纵向多组学整合的计算方法，并重点关注４类研究：
（i）宿主与宿主关联微生物组研究；
（ii）无微生物组宿主研究；
（iii）无宿主微生物组研究；
（iv）方法学框架研究。
本综述总结了当前的方法学趋势，识别了广泛使用且性能优异的框架，并从性能、可解释性和易用性３个维度评估了每种方法。进一步将这些方法归类为统计建模、机器学习、降维及潜因子分析等主题组，为未来研究和应用提供清晰路线图。本研究为推进整合性纵向数据科学、支持这一快速发展领域的可重复、规模化分析奠定了关键基础。
系统综述方法
图1本综述研究筛选流程的PRISMA流程图
图2本系统综述的研究设计概述
组学层面（如转录组学、基因组学、宏基因组学）整合为含时间序列数据（至少2层组学）的多组学数据，可选择性纳入宿主关联微生物组数据，通过统计、机器学习（ML）和深度学习（DL）方法分析，生成预测结果、相关性等输出，该图概述了所综述研究中从数据收集到计算处理再到最终输出的完整流程。
结果
图32013-2024年纵向研究的比较分析
该分析涵盖：
（a）研究类型分布（包括 “宿主与宿主关联微生物组”“无微生物组宿主” 和 “无宿主微生物组” 研究）；
（b）“宿主与宿主关联微生物组” 研究中涉及的宿主物种多样性；
（c）各类研究中最常用的组学数据类型（如转录组学、宏基因组学、代谢组学）；
（d）应用的分析方法，显示经典模型与深度学习模型在各类研究中的应用占比；
（e）各类研究中收集的样本类型（如血液、粪便、组织）；
（f）过去10年各类研究的发表趋势。
值得注意的是，尽管数据可得性不断提高，但深度学习在该领域仍未得到充分应用，这是未来方法学发展的潜在方向。
图4组学数据类型重叠的Upset图
（a）“无微生物组宿主” 研究（交集大小 = 2）；
（b）“宿主与宿主关联微生物组” 研究（交集大小 = 2）；
（c）“无宿主微生物组” 研究（交集大小 = 1）。
图5纵向宿主 - 微生物组研究中预测建模的端到端多组学数据科学流程概述
该流程包含5个核心层面：
（1）样本收集层：收集多个物种（如人类、小鼠、猪）的宿主和微生物组时间序列数据；
（2）组学层：通过转换和标准化步骤处理多种数据模态，包括转录组学、蛋白质组学、代谢组学和微生物组数据；
（3）整合层：使用降维（PCA、MOFA）、潜因子模型（DIABLO）和网络 - based 方法（贝叶斯网络）等技术整合异质性组学数据集；
（4）建模与预测层：应用经典机器学习（如随机森林、极端梯度提升（XGBoost））、深度学习（卷积神经网络（CNN）、长短期记忆网络（LSTM）、图神经网络（GNN））和解释方法（SHAP/LIME）进行稳健建模；
（5）输出层：生成预测结果（如健康状态、疾病发作、干预响应）和数据可视化结果，包括时间因子图、热图和网络图
表1 多组学 “宿主与宿主关联微生物组” 研究概述
包括作者、研究年份、样本数量、样本类型、时间序列（频率）、数据类型（基因组学（G）、转录组学（T）、蛋白质组学（P）、代谢组学（MB）、宏基因组学（MG）、宏分类学（MT）及其他）、应用的建模或机器学习（ML）方法
表2 多组学 “无微生物组宿主” 研究概述
包括作者、研究年份、样本数量、样本类型、时间序列（频率）、数据类型（基因组学（G）、转录组学（T）、蛋白质组学（P）、代谢组学（MB）及其他）、应用的建模或机器学习（ML）方法
表3 多组学 “无宿主微生物组” 研究概述
包括作者、研究年份、样本数量、样本类型、时间序列（频率）、数据类型（基因组学（G）、转录组学（T）、蛋白质组学（P）、代谢组学（MB）、宏基因组学（MG）、宏分类学（MT））、应用的建模或机器学习（ML）方法
表4 多组学方法学研究概述
详细列出统计和机器学习方法（单变量 / 多变量分析、网络分析、深度学习、有监督和无监督机器学习、机制模型），以及预测性能、可解释性、易用性和方法开发 / 维护活跃度
核心亮点
多组学时间序列研究正成为解析宿主 - 微生物组系统时间动态与功能特征的标准方法；
大多数研究仅采用探索性分析对多组学时间序列数据进行汇总；
目前适用于多组学时间序列分析的整合性框架十分有限；
本研究概述了当前相关方法与技术，为时间序列研究提供了从数据收集到整合性推断的完整流程。
详细总结
思维导图（mindmap 脑图）
检索与筛选
研究分类与评估指标
常用方法 TOP10
数据整合方式对比
参考
Brief Bioinform. 2025 Aug 31;26(5):bbaf502. doi: 10.1093/bib/bbaf502. Multi-omics time-series analysis in microbiome research: a systematic review
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